Rencontre improbable entre tumeurs et théorie des jeux

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Date : 15 juin 2006
Source : INRIA

Rencontre improbable entre tumeurs et théorie des jeux

Lorsqu’elle n’est encore qu’un petit amas de cellules, la tumeur se nourrit par diffusion des nutriments issus du milieu corporel à travers sa surface. Mais au-delà d’une certaine taille, les nutriments ne parviennent plus aux cellules centrales et ces dernières se nécrosent. Avant de mourir, elles libèrent des substances chimiques (activateurs) à l’origine d’un processus complexe aboutissant à la création d’un réseau sanguin qui lui est dédié (angiogenèse). Ce réseau permet à la fois d’alimenter la tumeur et de disperser les cellules cancéreuses via le système sanguin, favorisant la formation de métastases. C’est pourquoi l’idée d’amoindrir la tumeur en lui coupant les vivres apparaît comme un moyen de lutte possible contre la maladie. Bien que prometteuse, cette approche nécessite de mieux comprendre et modéliser le processus d’angiogenèse afin de simuler les effets de molécules thérapeutiques sur son évolution et celle de la tumeur.

Modèle 2D d’une tumeur circulaire
avec un réseau vasculaire à
l’équilibre de Nash
© Projet OPALE / INRIA

Un modèle venu de l’économie

La modélisation efficace de ce phénomène pourrait venir d’un domaine totalement inattendu, celui de la théorie des jeux. Ce concept mathématique innovant des années quarante permet de trouver, en microéconomie, la stratégie optimale d’agents (les joueurs) qui poursuivent des objectifs antagonistes et qui ne contrôlent qu’une partie des variables définissant les gains et les pertes de chacun. Depuis quelques années, les chercheurs de l’équipe OPALE ont adopté cette approche pour résoudre des problèmes issus de l’industrie, comme l’optimisation de la forme d’une aile d’avion en aéronautique. En effet, utiliser la théorie des jeux présente deux grands avantages. Tout d’abord, elle permet de ne pas mélanger des critères de nature très différente, contrairement à la combinaison linéaire qui nécessite des constructions de pondération arbitraires. Ensuite, elle facilite la modélisation de situations difficiles à décrire par d’autres approches, comme l’existence d’un leader et d’un suiveur. Ainsi, les différentes parties d’une aile d’avion (les joueurs) modifient leur forme géométrique afin de maximiser la portance et de minimiser la traînée de l’ensemble, l’aérodynamique étant un leader et la dynamique des structures un suiveur.

Des substances aux effets antagonistes

Le mérite de Abderrahmane Habbal et de ses collaborateurs de l’équipe OPALE est d’avoir pensé à appliquer cette théorie à la modélisation de l’angiogenèse. En effet, ce réseau sur mesure se crée grâce à l’action d’activateurs qui induisent la migration des cellules endothéliales des vaisseaux sanguins vers la tumeur et la destruction des tissus sur leur passage afin de faciliter la construction de nouveaux capillaires. Les cellules cancéreuses détournent ainsi à leur profit un processus sollicité, par exemple, pour la cicatrisation. Dans les deux cas, l’action des activateurs entraîne la libération d’inhibiteurs qui interviennent, à l’inverse, pour maintenir l’intégrité des tissus. Mais, dans le cas de la tumeur cancéreuse, les inhibiteurs sont impuissants à contrer l’action des activateurs.
L’angiogenèse peut donc être décrite comme l’affrontement entre une densité d’activateurs, qui agissent pour munir la tumeur d’un réseau sanguin optimum, et une densité d’inhibiteurs qui agissent pour minimiser la dégradation des tissus. Ces densités (ou joueurs) agissent dans un contexte décrit par le couplage de deux modèles physiques : un modèle issu de la physique des milieux poreux, représentant les besoins en fluide de la tumeur, et un modèle d’élasticité linéaire, représentant le besoin de bon comportement structural du tissu hôte. L’action combinée des activateurs et des inhibiteurs aboutit à la création d’un réseau sanguin dont la forme est obtenue par optimisation topologique.

Vers un modèle plus complet et dynamique

Cette première modélisation simplifiée a donné des résultats numériques intéressants montrant comment la tumeur développe plusieurs canaux pour répondre à l’action des inhibiteurs (voir illustration). Sa validation biologique est actuellement en cours avec l’Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (IPMC) de Sophia Antipolis. Une autre équipe de l’INRIA, ASCLEPIOS, participe à ce travail de validation. Ces spécialistes en traitement d’image cherchent à extraire l’information pertinente à partir de coupes de tumeurs. L’étape suivante consistera à affiner la modélisation et la rendre plus réaliste. En particulier, il s’agira de prendre en compte la croissance de la tumeur, son effet sur la dynamique des vaisseaux et le couplage avec un modèle stochastique du processus métastasique. À terme, les chercheurs espèrent ainsi contribuer à mieux comprendre comment les cellules endothéliales migrent et s’organisent et comment une molécule à visée thérapeutique serait susceptible d’influencer cette migration.