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Deux enfants atteints d’une maladie cérébrale mortelle, l’adrénoleucodystrophie
(ALD), ont été traités avec succès grâce à un nouveau vecteur de thérapie génique.

Plus de deux ans après le début du traitement, la progression de leur maladie a été arrêtée, et aucun effet secondaire n’a été observé jusqu’ici. Les résultats de cet essai clinique mené par des équipes de recherche françaises associant l’Inserm, l’Assistance Publique Hôpitaux de Paris et l’Université Paris-Descartes viennent d’être publiés dans la revue Science datée du 6 novembre 2009. Cette première concrétise les espoirs placés dans l’utilisation de vecteurs de thérapie génique dérivés du virus VIH (lentivirus) pour une application thérapeutique chez l’homme.

Qu’est-ce que adrénoleucodystrophie (ALD) ?

L’ALD est une maladie génétique rare du groupe des leucodystrophies. Sa forme la plus grave et la plus fréquente entraîne une destruction de la myéline du cerveau et touche aussi bien des enfants que des adultes. Le traitement, initié en 1989 par Patrick Aubourg et Pierre Bougnères avec Claude Griscelli (hôpital Necker-Enfants Malades) repose sur l’allogreffe de moelle osseuse, mais reste limité par le manque de donneurs compatibles et le risque de complications graves.

La thérapie génique revisitée

La nouvelle approche consiste à greffer les propres cellules de moelle osseuse du patient après traitement par thérapie génique sans recourir à un donneur, évitant ainsi les complications de la greffe. Les cellules souches de la moelle osseuse sont prélevées, puis corrigées par transfert d’une version fonctionnelle du gène déficient à l’aide d’un vecteur de thérapie génique dérivé du virus VIH modifié et inactivé. Les cellules ainsi corrigées sont réinjectées aux patients comme après une greffe classique ; elles vont gagner la moelle osseuse et certaines, par un mécanisme naturel, vont se diriger vers le cerveau du patient et y jouer leur rôle correcteur.

L’aboutissement de 16 années de travaux

Cet essai thérapeutique est l’aboutissement d’une recherche menée par Nathalie Cartier, directrice de recherche à l’Inserm, et Patrick Aubourg, Professeur de Neurologie Pédiatrique à l’hôpital Saint-Vincent de Paul, Université Paris-Descartes depuis 16 ans. « Les deux patients traités vont bien : la progression de la maladie s’est arrêtée quelques mois après l’auto-greffe », explique Nathalie Cartier. Les patients ont été transférés du service d’Endocrinologie et Neurologie Pédiatrique de Pierre Bougnères et Patrick Aubourg à l’hôpital Saint-Vincent de Paul dans les services de Marina Cavazzana et Alain Fischer à l’hôpital Necker-Enfants Malades pour le traitement des cellules avec le vecteur de thérapie génique et l’auto-greffe. L’essai clinique a été mené ensuite dans le service d’Endocrinologie
et Neurologie Pédiatrique de l’Hôpital Saint-Vincent de Paul.

Un nouvel élan pour les thérapies géniques

Une analyse innovante des événements génomiques dans les cellules corrigées a été réalisée par l’équipe de Christof Van Kalle (Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg, Allemagne). « Même s’il faut rester prudent, cette analyse montre que nous n’avons pas de raison particulière de redouter un effet délétère lié à l’insertion du vecteur lentiviral dans le génome. » poursuit Nathalie Cartier. « C’est la première fois que l’on traite avec succès une
maladie grave du cerveau par thérapie génique, ce qui donne un nouvel élan pour le traitement des maladies humaines par ce type d’approche» ajoute Patrick Aubourg.

Un succès scientifique, porté par un réseau de partenaires

Ces résultats illustrent le succès du transfert des connaissances de la recherche
fondamentale vers la clinique. Ces recherches ont été réalisées grâce une collaboration exemplaire entre l’Inserm et l’Assistance Publique des Hôpitaux de Paris*. Le projet a été constamment soutenu par ELA (Association Européenne contre les Leucodystrophies), l’association des patients atteints de
leucodystrophie, et l’AFM (Association Française contre les Myopathies, organisatrice du Téléthon).

Source : Inserm

Référence :

Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy with a Lentiviral Vector in X-Linked
Adrenoleukodystrophy
Nathalie Cartier,1,2* Salima Hacein-Bey-Abina,3,4,5* Cynthia C. Bartholomae,6 Gabor Veres,7 Manfred Schmidt,6 Ina Kutschera,6 Michel Vidaud,1 Ulrich Abel,6 Liliane Dal-Cortivo,3,5 Laure Caccavelli,3,5 Nizar Mahlaoui,8 Véronique Kiermer,9 Denice Mittelstaedt,10 Céline Bellesme,2 Najiba Lahlou,11 François Lefrère,3 Stéphane Blanche,8 Muriel Audit,12 Emmanuel Payen,13,14 Philippe Leboulch,13,14,15 Bruno l’Homme,1 Pierre Bougnères,2 Christof Von Kalle,6 Alain Fischer,4,8 Marina Cavazzana-Calvo,3,4,5* Patrick Aubourg1,2*†

1INSERM UMR745, University Paris-Descartes, 75279 Paris, France.
2Department of Pediatric Endocrinology and Neurology, Hôpital Saint-Vincent de Paul, 82 Avenue Denfert-
Rochereau, 75674 Paris, France.
3Department of Biotherapy,Hôpital Necker-Enfants Malades, 75743 Paris, France.
4INSERM UMR768, University Paris-Descartes, 75743 Paris, France.
5Clinical Investigation Center in Biotherapy, Groupe Hospitalier Universitaire Ouest, /Inserm, 75743 Paris,
France.
6National Center forTumor Diseases and German Cancer Research Center 69120 Heidelberg, Germany.
7117 Southwest 72nd Place, Gainesville, FL 32608, USA.
8Department of Pediatric Immuno-Hematology, Hôpital Necker-Enfants Malades, 75743 Paris,
France.
9Nature Publishing Group, New York, NY 10013-1917, USA. 1013687 Quinton Road, San Diego, CA 92129,
USA.
11Department of Biochemistry, Hôpital Saint-Vincent de Paul, 75674 Paris, France. 12Genosafe, 91002 Evry,
France.
13 (CEA), Institute of Emerging Diseases and Innovative Therapies (iMETI),
Fontenay-aux-Roses 92265, France.
14INSERM U962 and Université de Paris XI, CEA-iMETI, Fontenay-aux-Roses 92265,
France.
15Genetics Division, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
*These authors contributed equally to this work
Science, 6 november 2009, Vol 326 n°5954

Pour en savoir plus :

Interview de Mme Cartier en vidéo sur le site de l’Association française contre les myopathie (AFM)

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