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La régulation des gènes a fait ses preuves

Les gènes mutés ou dérégulés que l’on retrouve dans les tumeurs sont évidemment au cœur de nombreuses recherches. Mais les mécanismes qui gouvernent l’expression ou la mise sous silence de ces gènes, et que l’on regroupe sous le terme de facteurs épigénétiques, sont tout aussi importants. Un exemple ? Le mécanisme qui supervise l’organisation de l’ADN dans l’espace. S’il est trop condensé, des gènes chargés de réparer ses lésions peuvent se retrouver bloqués et ne plus pouvoir agir. Un mécanisme dont on imagine facilement la participation à la cancérisation. Autre sujet central des travaux actuels : les micro-ARN. Ce sont des petits bouts d’ARN qui « peuvent inhiber l’expression de certains gènes en s’appariant aux ARN messagers et en bloquant leur traduction en protéines, explique Annick Harel-Bellan, directrice du laboratoire Épigénétique et cancer8. Ces petits ARN interviennent notamment dans le contrôle de la prolifération et de la différenciation cellulaire. Or c’est justement cette fonction de contrôle qui est déréglée dans les premières étapes du cancer. » Son équipe vient par exemple de montrer, dans un muscle de souris, l’implication du micro-ARN miR-181 dans la différenciation cellulaire : en se fixant à l’ARN messager, il réduit au silence les gènes qui bloquent la différenciation. Résultat : les cellules ne se divisent plus mais se spécialisent. Après ce premier essai transformé, les chercheurs souhaitent répertorier tous les autres micro-ARN impliqués dans ces processus.

ARN sur-mesure : une arme de choix

Mais les chercheurs sont aussi capables de fabriquer des ARN sur mesure. L’objectif : bloquer l’ARN messager de leur choix et faire taire le gène correspondant. « C’est évidemment une arme extraordinaire contre le cancer », s’enthousiasme Annick Harel-Bellan. Dans cette optique, les chercheurs de la plateforme Pari, un plateau technique situé à Villejuif ⁹, utilisent ces ARN pour repérer les gènes impliqués dans la prolifération des cellules cancéreuses de poumon et espèrent ensuite s’en servir pour neutraliser les gènes incriminés au sein des tumeurs.
Autre régulateur de l’expression des gènes : les protéines Polycomb. Celles-ci - que l’on retrouve sous une forme mutée ou altérée dans les cancers de la prostate, du sein, du poumon, du cerveau - bloquent l’expression de certains gènes en se fixant dessus. En travaillant chez la drosophile, Anne-Marie Martinez et d’autres membres de l’équipe de Giacomo Cavalli à l’Institut de génétique humaine de Montpellier¹⁰ ont mis en évidence l’action antitumorale de l’une de ces protéines. « En provoquant la mutation de cette protéine dans un œil de mouche, on s’aperçoit que les cellules perdent leur capacité de différenciation et prolifèrent de manière incontrôlée. Le tissu devient amorphe, envahit les organes voisins et finit par tuer l’hôte... Or ce sont des caractéristiques typiques des tumeurs », explique Giacomo Cavalli. Les chercheurs ont ensuite décortiqué le mécanisme : la protéine Polycomb empêche la prolifération et la formation des tumeurs en se fixant sur le gène Notch, régulateur bien connu du cycle cellulaire chez l’humain. Lorsque la fameuse protéine est mutée, le gène est déverrouillé et la machinerie s’emballe.

Des gènes à surveiller de près

Mais pour contrôler le développement cellulaire, les gènes et leurs régulateurs interviennent très souvent de concert. C’est pourquoi de plus en plus de scientifiques s’intéressent aux réseaux de gènes et de facteurs épigénétiques. Un exemple avec les récents travaux de Laurent Journot, directeur de recherche à l’Institut de génomique fonctionnelle¹¹. « Certains ensembles de gènes sont soumis à empreinte génomique : dans leur cas, c’est toujours l’allèle¹² maternel qui est exprimé et l’allèle paternel qui est réprimé, ou l’inverse. Et jusqu’à très récemment, on ne voyait pas de lien fonctionnel entre ces gènes, expose le chercheur. Finalement, nous avons montré qu’ils sont impliqués dans le contrôle de la croissance normale mais aussi dans la croissance tumorale lorsqu’ils sont altérés. » Une approche qui permet de pointer du doigt les gènes impliqués dans les mécanismes de contrôle et qu’il serait bon de surveiller de près.

Pour comprendre le cancer dans son ensemble, l’une des clés de la réussite réside sans aucun doute dans l’échange d’informations entre chercheurs. Car, résolument, comme l’affirme Laurent Journot : « La biologie cellulaire, ce n’est pas compliqué, c’est complexe ! Les mécanismes sont relativement simples à décrire mais les scénarios possibles innombrables. »

Laurianne Geffroy

Notes :

9. La plateforme automatisée Pari est hébergée par l’Institut André-Lwoff « Biologie intégrée de la cellule, virus et cancer ». Institut fédératif de recherche CNRS / Inserm / Université Paris-XI / Assistance publique-Hôpitaux de Paris.
10. Unité CNRS / Universités Montpellier-I et -II.
11. Unité CNRS / Inserm / Universités Montpellier-I et -II.
12. Les allèles sont les différentes versions d’un gène.

Source : Le journal du Centre national de la recherche scientifique (CNRS)

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